Interesantes nuevos tratamientos mediante cuerpos monoclonales (página )

Enviado por Patricia Sotomayor Viñas

Partes: 1, 2

¿Qué es la terapia
génica?

La terapia génica es un tratamiento experimental
en el cual se introduce material genético a las células de
una persona para
combatir una enfermedad. Los investigadores están
estudiando aquellos métodos de
la terapia génica que pueden mejorar la respuesta al
cáncer del sistema inmune
del paciente. Por ejemplo, se puede insertar un gen en una
célula del
sistema inmune para mejorar su habilidad de reconocer y atacar
las células cancerosas. En otro enfoque, los
científicos inyectan células cancerosas con genes
que causan que las células cancerosas produzcan citocinas
y estimulen el sistema inmune. En la actualidad, varios estudios
clínicos están estudiando la terapia génica
y su aplicaciónpotencial a la terapia biológica del
cáncer. (Para más información acerca de la terapia
génica, vea la hoja informativa del Instituto Nacional del
Cáncer titulada Gene Therapy

for Cancer: Questions
and Answers, en la página Web

¿Qué son los agentes inmunomoduladores
no específicos?

Los agentes inmunomoduladores no específicos son
sustancias que estimulan o aumentan indirectamente el sistema
inmune. Con frecuencia, estos agentes se enfocan en
células clave del sistema inmune y causan respuestas
secundarias tales como una mayor producción de citocinas y de
inmunoglobulinas. Dos agentes inmunomoduladores no
específicos que se usan en el tratamiento del
cáncer son el bacilo de Calmette-Guerin
(BCG) y el levamisol.

El BCG, el cual se ha usado ampliamente como vacuna para
la tuberculosis, se
utiliza en el tratamiento del cáncer superficial de la
vejiga tras la cirugía. El BCG puede funcionar al
estimular una respuesta inflamatoria y posiblemente una respuesta
inmune. Se introduce gradualmente en la vejiga una
solución de BCG y se deja allí cerca de dos horas,
después de lo cual se permite al paciente que orine y
vacíe la vejiga. Este tratamiento se realiza generalmente
una vez a la semana por seis semanas.

El levamisol se usa junto con la quimioterapia de
fluorouracilo (5?FU) en el tratamiento de cáncer de colon
en estadio, o etapa, III (C de Dukes) después de la
cirugía. Es posible que el levamisol ayude a restaurar la
función
inmune deprimida.

¿Causan efectos secundarios las terapias
biológicas?

Como las otras formas de tratamiento del cáncer,
las terapias biológicas pueden causar diversos efectos
secundarios que pueden variar de un agente a otro o de un
paciente a otro. Pueden presentarse ronchas o inflamación en el sitio en donde se
inyectan los modificadores de la respuesta biológica.
Varios modificadores de la respuesta biológica, inclusive
los interferones y las interleucinas, pueden causar
síntomas similares a los de la gripe, entre ellos,
fiebre,
escalofríos, náuseas, vómito y
pérdida del apetito. La fatiga es otro efecto secundario
común de los modificadores de la respuesta
biológica. La presión de
la sangre puede
también afectarse. Los efectos secundarios de la IL?2
pueden con frecuencia ser graves, dependiendo de la dosis que se
dé. Se debe observar al paciente de cerca durante su
tratamiento con dosis altas de IL?2. Los efectos secundarios de
los factores estimulantes de colonias (CSF) pueden ser dolor de
huesos,
fatiga, fiebre y pérdida del apetito. Los efectos
secundarios de los anticuerpos monoclonales varían,
y pueden surgir reacciones alérgicas serias. Las vacunas contra
el
cáncer pueden causar dolores musculares y
fiebre.

¿Dónde se puede obtener más
información sobre los estudios
clínicos?

La información acerca de los estudios
clínicos en curso que comprenden estas terapias
biológicas y otras está disponible por medio del
Servicio de
Información sobre el Cáncer

La bioinvestigación puede abrir nuevas
perspectivas, inimaginables hace pocos años, para el
tratamiento del cáncer. Mediante la ingeniería
genética, los investigadores trabajan en nuevas
terapias, que tienen como fin estimular las defensas naturales
del organismo para destruir las células tumorales sin
dañar las sanas.

Los laboratorios investigadores trabajan en la
actualidad en tres vías de investigación: la inmunoterapia, el
control del
ciclo celular y la angiogenia.

La inmunoterapia es la aplicación de tratamientos
que causan una respuesta del organismo contra una enfermedad, en
este caso, el cáncer. Se trata de estimular las defensas
del organismo para eliminar las células tumorales sin
dañar las sanas.

Los anticuerpos son proteínas
que actúan como mecanismo de defensa del sistema inmune.
Mediante técnicas
de laboratorio, a
partir de células especializadas, es posible obtener
cantidades considerables de un anticuerpo concreto para
el tratamiento del cáncer. Es lo que se conoce como
anticuerpo monoclonal.

El control del ciclo celular se centra en la
búsqueda de nuevas dianas terapéuticas a las que
atacar, con el fin de inhibir la proliferación celular o
incidir la apoptosis.

La angiogenia es el proceso por el
que un tumor que alcanza 1 o 2 mm necesita formar nuevos vasos
sanguíneos para obtener oxígeno
y nutrientes suficientes para sobrevivir y crecer. Los
inhibidores de la angiogenia impiden que el tumor forme nuevos
vasos, lo que destruye la célula
cancerosa por falta de oxígeno y nutrientes.

El cáncer colorrectal es el tercer tipo de
cáncer más común en todo el mundo. En las
últimas décadas se ha apreciado un incremento
constante de su incidencia, lo que tal vez pueda deberse al
crecimiento de la población de mayor edad con un elevado
riesgo de
tener cáncer. El factor pronóstico más
importante para la supervivencia es el estadio
tumoral.

Tratamiento

Actualmente, el tratamiento del cáncer
colorrectal se basa en la cirugía, la quimioterapia y la
radioterapia (sólo para el cáncer rectal). La
mayoría de los pacientes con enfermedad en estadio I o II
se trata con cirugía. El tratamiento estándar para
el cáncer de colon en estadio III es la cirugía,
seguida de quimioterapia complementaria.

Alrededor del 25% de los pacientes con cáncer
colorrectal desarrolla enfermedad metastásica, mientras
que el 40-50% de los pacientes recién diagnosticados
también la desarrolla. El hígado es el lugar
más común de metástasis.

Las estrategias
estándar para el tratamiento de primera línea de la
enfermedad metastásica son asociaciones de
5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) en
embolada e infusión con oxaliplatino. Pero casi la mitad
de los pacientes tratados con
estas pautas desarrollará la enfermedad progresiva en un
plazo de 7 a 9 meses. La introducción de las asociaciones triples de
fármacos en el tratamiento de primera línea ha
planteado la necesidad de disponer de pautas
farmacológicas eficaces en contextos de tratamiento
ulterior al producirse la progresión de la enfermedad
durante los tratamientos o después de ellos. El
irinotecán en monoterapia incrementa la supervivencia al
ser utilizado como tratamiento de segunda línea en
pacientes con enfermedad metastásica en los que ha
fracasado el tratamiento con 5-FU/AF. Se ha demostrado,
además, la eficacia de
oxaliplatino más 5-FU/AF en infusión en caso de que
exista resistencia a
irinotecán más 5-FU/AF.

Aparato digestivo

EGFR

El factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ha
sido objeto de gran atención en los últimos años,
ya que cada vez hay más pruebas que lo
relacionan con la progresión de diversos tumores malignos
y demuestran que el bloqueo de los receptores podría ser
una estrategia
terapéutica eficaz.

Muchos tumores humanos tienen niveles elevados del EGFR,
como el cáncer colorrectal, el cáncer de
pulmón, el carcinoma epidermoide de la cabeza y el cuello
y los tumores de mama, de ovario, de cuello uterino, de
esófago, de páncreas y de vejiga. Los estudios
realizados en pacientes con cáncer colorrectal
metastásico en los que fracasó el tratamiento
basado en irinotecán mostraron expresión del EGFR
en una proporción de las muestras de tejido tumoral que
osciló entre el 72 y el 82%.

El EGFR es esencial para promover la división y
la supervivencia celular, y también interviene en el
desarrollo de
nuevos vasos sanguíneos (angiogenia), proceso que es
imprescindible para la formación de tejidos nuevos y
que, en el cáncer, se asocia con la progresión y la
metástasis tumoral. La señalización del EGFR
estimula la producción de varios factores
proangiogénicos, como el factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF). Además, el bloqueo del EGFR reduce la
expresión de la proteína VEGF en células
tumorales.

El EGFR es un oncogén que se expresa en distintos
niveles de la superficie celular en un porcentaje significativo
de tumores humanos. La expresión del EGFR suele ser una
indicación de la agresividad tumoral. Sus niveles altos se
asocian con una menor supervivencia en diversos tumores malignos.
Diversos estudios clínicos en pacientes con tumores que
expresan el EGFR han demostrado que existe una relación
entre la expresión del EGFR y un mal pronóstico,
una reducción de la supervivencia y un incremento del
riesgo de metástasis.

Por todo ello, la investigación se ha centrado en
el tratamiento oncológico con diversos agentes que
actúan sobre el EGFR. Hay dos tipos principales de
inhibidores del EGFR en desarrollo:

* Anticuerpos monoclonales orientados hacia el dominio
extracelular del receptor.

* Pequeñas moléculas inhibidoras
intracelulares de la tirosincinasa del EGFR.

La identificación del EGFR y su
participación en el cáncer abrió la puerta
al desarrollo de agentes biológicos capaces de interrumpir
la vía de señalización. Una ventaja
potencial de estos agentes radica en que la inhibición
específica de un receptor determinado dará lugar a
una eficacia terapéutica exenta de las toxicidades
asociadas a muchos fármacos citotóxicos utilizados
en la actualidad. La toxicidad más frecuente relacionada
con muchos inhibidores del EGFR es una erupción
cutánea acneiforme. Los mecanismos conocidos de la
señalización del EGFR sugieren que la
combinación de algunos inhibidores específicos del
EGFR con ciertos agentes citotóxicos o la radioterapia
debería potenciar los efectos terapéuticos de estas
estrategias sin incrementar las reacciones adversas,
tóxicas y específicas de estos
tratamientos.

El desarrollo de la tecnología de los
anticuerpos monoclonales supuso un hito en el ámbito de
la ciencia
biomédica. Los primeros informes datan
de 1975 y desde entonces los anticuerpos monoclonales se han
convertido en una importante herramienta para el diagnóstico y el tratamiento del
cáncer.

El uso clínico de anticuerpos monoclonales
murinos es limitado, ya que el sistema inmunitario del
huésped los reconoce como cuerpos extraños y un uso
prolongado provoca la aparición de anticuerpos antimurinos
humanos, que pueden neutralizar a los anticuerpos monoclonales,
incrementar la eliminación de estos anticuerpos del
organismo y, en algunos casos, provocar alergias.

Inhibición de la división celular a
través de cetuximab

Cetuximab

Cetuximab es el primer anticuerpo monoclonal aprobado
para uso clínico que actúa bloqueando lo que se
conoce como receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR). Cetuximab bloquea al EGFR e inhibe el crecimiento anormal
de las células cancerosas y reduce el tamaño de la
metástasis.

Cetuximab ha sido aprobado para el tratamiento de
pacientes con cáncer colorrectal metastásico que ya
no responden a la quimioterapia y no disponen de otras
alternativas farmacológicas, lo que supone un motivo
importante de esperanza para estos pacientes.

Los investigadores están evaluando la
efectividad de ciertos anticuerpos producidos en el
laboratorio llamados anticuerpos monoclonales (MOAbs
ó MoABs). Estos anticuerpos son producidos por un
solo tipo de células y son específicos para
un antígeno en particular. Los
investigadores están examinando formas de crear
anticuerpos monoclonales específicos para los
antígenos que se encuentran en la superficie de las
células cancerosas en tratamiento.
Los anticuerpos monoclonales se obtienen al
inyectar células cancerosas humanas en ratones para
que sus sistemas
inmunes produzcan anticuerpos contra estas células
cancerosas. Las células de ratón que producen
los anticuerpos se recogen y se unen con células que
han crecido en laboratorio para crear células
"híbridas" llamadas hibridomas. Las hibridomas
pueden producir indefinidamente grandes cantidades de estos
anticuerpos puros o MOABs.
Los anticuerpos monoclonales pueden usarse para el
tratamiento del cáncer en diversas
formas:
1. Los anticuerpos monoclonales que
reaccionan con tipos específicos de
cáncer
pueden mejorar la respuesta inmune del paciente al
cáncer.
2. Los anticuerpos monoclonales pueden
programarse para que actúen contra los
factores de crecimiento de las células y así
se interpongan en el crecimiento de las células
cancerosas.
3. Los anticuerpos monoclonales pueden
estar enlazados a fármacos
anticancerosos, a radioisótopos (sustancias
radiactivas), a otros modificadores de la respuesta
biológica o a otras toxinas. Cuando los anticuerpos
se enganchan a las células cancerosas, ellos
entregan estos venenos directamente al tumor y así
ayudan a destruirlo.
4. Los anticuerpos monoclonales pueden
ayudar a destruir las células
cancerosas en la médula ósea que se ha
extraído de un paciente en preparación para
un transplante de médula ósea.
Los anticuerpos que llevan radioisótopos
pueden también resultar útiles para
diagnosticar algunos cánceres, como el colorrectal,
el ovárico y de próstata.
El Rituxan-R (rituximab) y la Herceptina-R
(trastuzumab) son ejemplos de anticuerpos monoclonales que
han sido aprobados por la FDA. El Rituxan se usa para el
tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B que
ha regresado después de un período de
mejoría o que no ha respondido a la quimioterapia.
La Herceptina se usa para tratar cáncer de seno
metastático en pacientes con tumores que producen
cantidades excesivas de una proteína llamada HER-2.
(Aproximadamente el 25 por ciento de los tumores de
cáncer de seno producen cantidades excesivas de
HER-2). Los investigadores están probando los
anticuerpos monoclonales en estudios clínicos para
tratar linfomas, leucemias, cáncer colorrectal,
cáncer de pulmón, tumores cerebrales,
cáncer de próstata y otros
tipos de cáncer.
Anticuerpos monoclonales

Vacunas
contra el cáncer

Las vacunas contra el cáncer son otra forma
de terapia biológica actualmente en estudio. Las
vacunas para enfermedades infecciosas, tales como el
sarampión, las paperas y tétanos, son
efectivas porque exponen las células inmunes del
cuerpo a formas debilitadas de los antígenos que
están presentes en la superficie del agente
infeccioso. Esta exposición causa que las
células inmunes produzcan más células
plasmáticas, las cuales producen anticuerpos. Las
células T que reconocen el agente infeccioso
también se multiplican. Estas células T
activadas recuerdan más tarde la exposición.
La próxima vez que el agente entre en el cuerpo, las
células del sistema inmune ya estarán
preparadas para responder y para detener la
infección.
Para el tratamiento del cáncer, los
investigadores están desarrollando vacunas que
pueden estimular el sistema inmune del paciente a que
reconozca las células cancerosas. Estas vacunas
pueden ayudar al cuerpo a rechazar tumores y a impedir que
el cáncer recurra. Al contrario de las vacunas
contra enfermedades infecciosas, las vacunas contra el
cáncer están diseñadas para ser
inyectadas después de que se diagnostica la
enfermedad, más bien que antes de que se desarrolle
esta. Las vacunas para el cáncer que se dan cuando
el tumor es pequeño pueden ser capaces de erradicar
el cáncer. Los estudios clínicos (estudios de
investigación con personas) de vacunas para
cáncer precoz comprenden principalmente a pacientes
que tienen melanoma. Actualmente, se están
estudiando también las vacunas para el cáncer
en el tratamiento de muchos otros tipos de cáncer,
incluyendo los linfomas y cánceres de
riñón, seno, ovarios, próstata, colon
y de recto. Los investigadores están también
investigando las formas en que las vacunas para el
cáncer se puedan usar en combinación con
otros modificadores de la respuesta
biológica.
Efectos secundarios

Como las otras formas de tratamiento del cáncer,
las terapias biológicas pueden causar diversos efectos
secundarios que pueden variar de un paciente a otro. Pueden
desarrollarse ronchas o inflamación en el sitio en donde
se inyectan los modificadores de la respuesta biológica.
Varios modificadores de la respuesta biológica, incluyendo
los interferones y las interleucinas, pueden causar
síntomas como de gripe incluyendo fiebre,
escalofríos, náuseas, vómito y
pérdida del apetito. La fatiga es otro efecto secundario
común de los modificadores de la respuesta
biológica. La presión de la sangre puede
también afectarse. Los efectos secundarios de la IL-2
pueden con frecuencia ser graves, dependiendo de la dosis que se
dé. Se necesita observar al paciente de cerca durante el
tratamiento. Los efectos secundarios de los factores estimulantes
de colonias (CSF) pueden ser el dolor de huesos, la fatiga, la
fiebre y la pérdida del apetito. Los efectos secundarios
de los anticuerpos monoclonales varían, y pueden ocurrir
reacciones alérgicas serias. Las vacunas contra el
cáncer pueden causar dolores musculares y
fiebre.

Introducción

Los anticuerpos monoclonales fueron originalmente
diseñados para su uso como reactivos diagnósticos.
Sin embargo, actualmente se los reconoce como importantes
herramientas
para el tratamiento de los linfomas no Hodgkin (LNH). El
rituximab fue el primer anticuerpo aprobado para el tratamiento
de esta patología; utilizado en combinación con
ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP),
prolongó la sobrevida libre de eventos en
pacientes con linfomas difusos de gran- des
células.

Entre otros anticuerpos no marcados y
radiomarcados, el alemtuzumab fue aprobado como tratamiento para
pacientes con leucemia linfocítica crónica
refractaria a la fludarabina. El ibritumomab, anticuerpo marcado
con itrio 90 (90Y), se encuen-tra en espera de aprobación;
y el tositumomab, marcado con el iodo 131 (131I), está en
proceso de evaluación.

Anticuerpos no marcados

Anticuerpos monoclonales antiidiotipo

El primer intento de tratamiento de los linfomas de
células B con anticuerpos consistió en el
uso de anticuerpos murinos antiidiotipo,
específicos para el idiotipo de las células B
neoplási- cas de un individuo.
Maloney y colaboradores describieron los resultados de estudios
clínicos que incluyeron combinaciones de clorambucil e
interferón. Los pacientes tenían tumores accesibles
a la biopsia, y presentaban células tumorales que
expresaban inmunoglobulinas en su superficie.

Los ratones eran inmunizados con las células
tumorales de los pacientes, los cuales eran reevaluados cuando se
disponía de suficiente cantidad de anticuerpos
monoclonales. Aquellos con enfermedad mensurable y con menos
de 100 mg/ml de idiotipos séricos circulantes eran
sometidos a una nueva biopsia. En los casos en que se observaba
más del 90% de reactividad de células tumorales con
el anticuerpo antiidiotipo obtenido, se procedía al
tratamiento. Se registraron tasas de respuesta del 60%,
así como la posibilidad de sinergismo con la quimioterapia
y otros agentes biológicos (tasas de respuesta del 70%).
Sin embargo, este procedimiento era
costoso y demoraba mucho tiempo.

De esta manera, se identificaron los idiotipos
compartidos(anticuerpos antiidiotipo compartidos) entre
linfomas proceden- tes de diferentes pacientes, con el fin de
preparar anticuerpos con idiotipo compartido antes del
tratamiento para iniciarlo tan pronto como se identificara el
fenotipo idiotípico del paciente.

Sin embargo, señala el autor, fueron necesarios
15 anticuerpos antiidiotipo compartidos para tratar el 25%
de los pacientes, lo cual resulta económicamente inviable.
Anticuerpos para antígenos de células
B

Los antígenos de superficie de las células
B son blancos adecuados para la terapia con anticuerpos.
Estos anticuerpos incluyen el OKB7 murino anti-CD21, el
murino anti-CD19, el I.5 murino anti-CD20, el alemtuzumab
humanizado anti-CD52, el 1D10 humanizado anti-HLA-DR, el
epratuzumab humanizado anti-CD22, y el rituximab quimérico
anti-CD20.

El OKB7 murino reconoce al receptor CR2 del virus
Epstein-Barr; no fija complemento y no interviene en la
citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo; resultó
inactivo en los ensayos
clínicos. Los anticuerpos anti-CD19 y el murino I.5
anti- CD20 produjeron alguna actividad clínica en
pacientes con linfomas no Hodgkin (15-25% de respuestas) y una
respuesta prolongada ocasional.

El alemtuzumab-1 es una familia de
anticuerpos prototípicos que mapean la evolución de los anticuerpos
terapéuticos desde IgM a IgG, desde isotipos de anticuerpo
de rata IgG2a hasta IgG2b, y desde los de rata hasta los
humanizados IgG1. El almtuzumab-1H demostró limitada
actividad antilinfoma (tasa de respuesta del 20%, y una mediana
de tiempo hasta la progresión de 4 meses), con
significativa toxicidad. Resultó eficaz en pacientes con
leucemia linfocítica crónica refractaria a la
fludarabina, por lo cual su uso fue aprobado para esa
indicación.

El Hu1D10 es un anticuerpo humanizado que reconoce al
antígeno 1D10 y media la citotoxicidad dependiente del
complemento (CDC [complement dependent cytotoxicity]) y la
celular dependiente del anticuerpo (ADCC [antibody-dependent
cellular cytotoxicity]), e induce apoptosis en líneas
celulares de

linfomas. Este antígeno se encuentra sólo
en el 60% de los LNH, lo cual limita la aplicabilidad del
anticuerpo. Sólo se observaron respuestas en casos de LNH
foliculares; los efectos adversos son hipotensión,
náuseas/vómitos,
hipoxia, hipofosfatemia, linfopenia, derrame pleural y
elevación de enzimas
hepáticas.

El epratuzumab, anticuerpo humanizado, reconoce al
antí geno CD22 de las células B. Se informaron
respuestas objetivas en 5 de 17 pacientes con DLCL refractario o
en recaída, y el tratamiento fue bien tolerado.

El rituximab, anticuerpo quimérico
ratón-humano, reconoce al antígeno CD20 de las
células B; actuaría a través de la CDC, ADCC
y la apoptosis, y sensibilizaría a las células
quimiorresistentes. Su uso está aprobado para el
tratamiento de LNH de células B foliculares o de bajo
grado, en recaída o refractarios.

Su empleo como
droga
única, en dosis de 375 mg/m 2 /semana hasta completar 4
dosis, logra tasas de respuesta del 50% y duraciones (tiempo
hasta la progresión) superiores al año. La
combinación de rituximab y CHOP logró tasas de
respuesta del 100% en pacientes con LNH de bajo grado, con una
duración mediana y tiempo de progresión superiores
a los 50 meses. Importancia de los Anticuerpos
Monoclonales en el

Tratamiento de los Linfomas No Hodgkin

Grillo-López A Independent Consultant at Clinical
Research and Regulatory Strategy, Rancho Santa .e,
EE.UU.

[The Important Role of Monoclonal Antibodies in the
Treatment of Non-Hodgkin?s Lymphomas] Oncology Spectrums
2(10):700-705, Nov 2001

Los anticuerpos monoclonales actúan sobre
los linfomas no Hodgkin a través de diversos mecanismos, y
son el complemento ideal de otros tratamientos como la
quimioterapia.

Acontecimientos Terapéuticos

Anticuerpos radiomarcados Ibritumomab Se trata de
un anticuerpo marcado con 90 Y que logró, en un estudio de
fase III, una tasa de respuesta global del 80% versus 56%
obtenida con rituximab (p = 0.002). Sus efectos adversos son
principalmente hematológicos, reversibles y transitorios.
Tositumomab

Es un anticuerpo marcado con 131I que logró, en
pacientes con LNH de bajo grado refractarios al rituximab, tasas
de respuesta del 58% (21% de respuestas completas), y una mediana
de tiempo hasta la progresión de 566 días. Se han
señalado como efectos adversos neutropenia (16%) y
trombocitopenia (2%).

Discusión y conclusiones

El antígeno CD20 posee la mayoría de las
características ideales de un antígeno: se
encuentra en todas las células B, no se

internaliza ni se divide, se agrupa en la superficie
celular y transmite una señal apoptótica. No es
expresado por las células dendríticas,
macrófagos, y no se lo halla en las células
pluripotenciales, pro-B o plasmáticas. Los
anticuerpos que lo tengan por blanco destruirán las
células B sin afectar las células
plasmáticas, por lo cual proseguirá la
producción de anticuerpos, y las células B
serán regeneradas a partir de las células
pluripotenciales.Varios anticuerpos marcados con toxinas,
quimiomarcados y radiomarcados están en estudio
clínico; el ibritumomab y el tositumomab serán
aprobados proximamente. Los anticuerpos monoclonales
actúan sobre los linfomas no Hodgkin a través de
diversos mecanismos, por lo cual resultan complementos ideales de
otros tratamientos, entre ellos la quimioterapia.
aparición de las terapias con anticuerpos
monoclonales dirigidas contra antígenos tumorales en
el tratamiento del cáncer ha tenido gran éxito;
entre ellas, trastuzumab para el cáncer de
mama HER2 positivo, rituximab para los linfomas no Hodgkin
CD20 positivos, cetuximab para el carcinoma colorrectal EGFR
positivo y gemtuzumab para las neoplasias de la serie mieloide
CD33 positivas. Sin embargo, hasta hoy, en el cáncer de
próstata no habían tenido este éxito, lo que
se debe, en parte, a la falta de identificación de
antígenos prostáticos o restringidos al
cáncer de próstata, o de moléculas de
superficie que puedan servir de blanco. Dos antígenos bien
determinados, el antígeno prostático
específico (PSA [prostate-specific antigen]) y la
fosfatasa ácida prostática (PAP [prostatic acid
phosphatase]), fueron investigados en varios estudios de
estrategias inmunoterapéuticas. Pero la mayoría de
los investigadores reconoce que dirigir la terapia hacia estos
antígenos constituye un problema debido a la gran cantidad
de antígenos secretados. Milowski y colaboradores
publicaron un estudio en el cual se utiliza el anticuerpo
monoclonal J591 dirigido contra el antígeno de membrana
específico de la próstata (PSMA [prostate-specific
membrane antigen]), el cual constituye un objetivo
terapéutico ideal en el caso de las células del
cáncer de próstata. La expresión del PSMA
parece correlacionarse directamente con el comportamiento
biológico agresivo, y se expresa más en los tumores
de alto grado que en los de bajo grado, en la enfermedad
metastásica en comparación con la localizada, y en
los casos refractarios a hormonas
respecto de los sensibles. El PSMA no es una proteína
secretada,sino una glucoproteína de la superficie celular,
lo que lo convierte en un objetivo terapéutico más
adecuado que el PSA o PAP. De hecho, se aprobó el uso de
un anticuerpo murino radiomarcado que se une a un epitope
intracelular del PSMA como agente de contraste en
metástasis del cáncer de próstata en tejidos
blandos. Si bien su utilidad ha sido
cuestionada, sirve para reflejar la posibilidad de usar el PSMA
como objetivo terapéutico.

Así como el PSMA parece ser un objetivo
importante, el J591 tiene varias características que lo
distinguen como un agente eficaz. En primer lugar, y lo que tal
vez sea lo más importante,este anticuerpo se une al
epitope PSMA extracelular, lo que permite mejor unión a
células cancerígenas, y puede ser internalizado. En
segundo término, este anticuerpo murino ha sido
desinmunizado, lo que evitaría la aparición de
anticuerpos humanos neutralizantes antimurinos, que
finalmente terminarían convirtiéndose en
anticuerpos humanos antihumanos. Por lo tanto, J591 puede
servir como un agente dirigido al blanco, emitiendo su carga
tóxica, por radioisótopo, toxina o quimioterapia; o
puede tener efectos citotóxicos directos, induciendo
citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo cuando el
anticuerpo es utilizado solo.

Con la existencia de un objetivo terapéutico
apropiado, y sien do el anticuerpo aparentemente el indicado,
¿cuál es la vía para elaborar un reactivo
clínicamente útil? Un ensayo de
fase I de J591 (Bander y colaboradores, 2000) intentó
definir la dosis óptima de anticuerpo a aplicar. A partir
de esta información, se ofrecen los resultados con un
agente terapéutico.

El J591 marcado con itrio-90 ( 90Y) es un emisor ß
puro que tiene muchas características adecuadas como
radiofármaco.

También se desarrolla actualmente un estudio que
evalúa al J591 ligado a un agente quimioterápico.
Por el momento, no existiría la posibilidad de
citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediante el uso del
anticuerpo desnudo, lo cual es de la mentar, señala el
autor, dado que el desarrollo comercial de radiofármacos
no es una tarea sencilla.

El citado estudio de fase I se desarrolló a
partir de un grupo
heterogéneo de pacientes. No se utilizaron criterios
consensuados de PSA, reglas estrictas para requerimientos de
análogos LHRH y antiandrógenos, ni de relativa
ausencia de compromiso de la médula ósea, y la
quimioterapia previa fue variable. Esto dio como resultado una
cohorte que no necesariamente representa el promedio de pacientes
con cáncer de próstata refractarios a
hormonas.

Se realizó una cuidadosa dosimetría,
estimada en Y no es emisor gamma). Sobre esta base, el 89% de los
pacientes con lesiones óseas y el 69% de los que presenta
ban lesiones en tejidos blandos fueron correctamente captadospor
el anticuerpo. Esto obliga a preguntarse si este
tratamiento sólo debería reservarse para
pacientes

In-J591 positivos, señala el experto. Hay
precedentes para el uso de terapia adaptada al riesgo, como las
que requieren expresión inmunohistoquímica de un
objetivo terapéutico específico para el uso
efectivo de un anticuerpo monoclonal (por ejemplo, trastuzumab en
el cáncer de mama HER2 positivo). Sin embargo, son
importantes

las consecuencias prácticas (y las limitaciones)
de requerir imágenes
con un agente específico antes del
tratamiento.

Se utilizaron en el estudio dosis constantes de
anticuerpo con dosis crecientes de radiación.
El tratamiento fue bien tolerado.

Los eventos limitantes de dosis, principalmente
trombocitopenia, se presentaron con dosis de 20 mCi/m2

Algo sorprendente, señala el experto, fue que la
dosimetría de la médula ósea con 111In-J591
no se correlacionó con el grado de mielosupresión.
Además, 11 de 29 pacientes habían recibido
quimioterapia previa, lo que produjo más dudas; esto es:
¿la quimioterapia pudo haber afectado la toxicidad de la
médula ósea? En elmomento en que la quimioterapia
basada en taxanos está

convirtiéndose en el tratamiento
estándar del cáncer de próstata
metastásico refractario a hormonas, ¿cómo se
interpreta la información de toxicidad?

Sólo 3 pacientes fueron sometidos a dosis
repetidas; aunque

Tratamiento del Cáncer de Próstata
con Anticuerpos

Monoclonales: ¿Finalmente una
Realidad?

Small, EJUniversity of California San Francisco
Comprehensive Cancer Center,

San Francisco, California, EE.UU.[Monoclonal Antibody
Therapy for Prostate Cancer: Finally a Reality?]

Journal of Clinical Oncology 22(13):1-2, Jul
2004

El estudio de la terapia con anticuerpos
monoclonales en el contexto del cáncer de
próstata presenta resultados alentadores; no obstante,
queda mucho por recorrer antes de que se convierta en un
tratamiento de rutina.

Acontecimientos Terapéuticos esto demuestra que
es posible repetir las dosis, la única conclusión
real señala que es necesario investigar más sobre
dicho aspecto. Si bien este estudio fue de fase I, la actividad
antitumoral preliminar es importante: indica que el PSMA es un
objetivo radioinmunoterapéutico apropiado.
Desafortunadamente, comenta el autor, las dos respuestas
observadas ocurrieron con niveles de dosis superiores a la dosis
máxima tolerada (DMT), lo que origina otras preguntas:
¿existe una relación dosis/respuesta? Si es
así, y hay respuesta con niveles de dosis
retrospectivamente definidas como "muy tóxicas",
¿el índice terapéutico del agente es
demasiado estrecho? Es claro que se requiere más estudios,
entre ellos estudios de fase II, en los que se investiguen dosis
cercanas a la DMT y se tengan en cuenta el tipo y cantidad de
terapia citotóxica previa. Si bien existe un
antígeno blanco en el cáncer de próstata,
todavía se está muy lejos de poder
utilizarlo rutinariamente como agente. Son necesarios cuidadosos
estudios de fase II para definir la proporción de
pacientes que responden y el nivel seguro de
dosificación. También hay que evaluar con mayor
precisión la extensión y duración de las
respuestas observadas, comparándolas indirectamente con
las respuestas obtenidas con tratamientos basados en taxanos,
actualmente la terapia de primera línea en pacientes con
cáncer de próstata metastático refractario a
hormonas. ¿Se puede esperar una proporción de
respuesta del 40%-60% como la observada en la terapia basada en
taxanos? Si la proporción de respuesta es
considerable-mente inferior a la observada con quimioterapia,
entonces este radiofármaco será utilizado como
terapia de segunda línea, luego de la quimioterapia
inicial. En estas circunstancias, es necesario comprender mejor
el efecto de la quimioterapia previa en la DMT, así como
la historia natural
de los pacientes luego de la terapia citotóxica de primera
línea.

Debido a estas limitaciones, concluye el experto, este
agente aún no puede ser utilizado rutinariamente. No
obstante, el estudio publicado es alentador y brinda fuerte apoyo
al principio de que la terapia con anticuerpos
monoclonales en el cáncer de próstata puede
finalmente ser una realidad.

Nuevas técnicas

Las nuevas
tecnologías permiten la generación de
anticuerpos monoclonales en ratones o virus modificados por
ingeniería genética,
lo que significa que puede haber miles de potenciales objetivos
terapéuticos para estos organismos. De hecho, la forma
más rápida de convertir un descubrimiento
genético en un fármaco es crear un anticuerpo que
se adhiera a una proteína e interfiera con su
función.
Entre los anticuerpos más prometedores cuyo acceso al
mercado se espera
para los próximos dos años los analistas destacan
un tratamiento para el asma y la alergia
en desarrollo conjunto entre Genentech, Novartis y la
recién incorporada al sector Tanox. En los ensayos,
algunos niños
asmáticos en tratamiento con el producto han
podido abandonar o reducir el uso de esteroides, asociados a
efectos secundarios. Otra promesa es el C225, de Imclone, para el
cáncer colorrectal y de cabeza y cuello.
La mitad de los anticuerpos en desarrollo están dirigidos
contra el cáncer y el resto tienen como objetivos
patologías como la psoriasis, las infecciones bacterianas,
los ataques cardiacos y el rechazo postrasplante.
Entre sus inconvenientes destaca el hecho de que se deben
administrar por inyección o infusión
intravenosa.

Realidades

Ya hay nueve anticuerpos monoclonales aprobados como
fármacos frente a los dos que había en 1996, y
entre ellos están algunos de los productos
más importantes del sector farmacéutico, como
Herceptin, de Genentech, para el cáncer de mama; Rituxan,
para el linfoma, también de Genentech en asociación
con Idec; Remicade, de Centocor -unidad de Johnson &
Johnson-, para la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide, y
Synagis, de MedImmune, para la prevención de
infección pulmonar en prematuros. Además, hay
más de 70 anticuerpos monoclonales en ensayos
clínicos de acuerdo con un informe elaborado
por la patronal americana de los laboratorios, la Pharmaceutical
Research Manufacturers of America, que también
señala que estas sustancias representan el 20 por ciento
de los fármacos biotecnológicos que están
sometidos a ensayos. Para Genentech, la veterana entre las
compañías biotecnológicas y una de las de
mayor éxito, los anticuerpos constituyen dos terceras
partes de sus ensayos farmacológicos.

La hipótesis de que los anticuerpos
dirigidos contra el lípido A de la endotoxina pueden
impedir los efectos tóxicos de ésta y reducir la
mortalidad en pacientes con bacteriemia gramnegativa, fue probada
clínicamente en 1982. En este estudio se utilizó un
antisuero policlonal humano J5, desarrollado en voluntarios, con
células inactivadas con calor del
mutante J5 de Escherichia coli (0111B4); se estu- diaron 2
grupos de
pacientes, uno de los cuales estaba representado por individuos
sépticos con bacteriemia gramnegativa pero sin
shock y el otro grupo con bacteriemia gramnegativa y
shock séptico. La mortalidad encontrada para
el primer grupo de pacientes fue de 22 % para los que recibieron
el antisuero policlonal humano contra 39 % en los controles. En
el segundo grupo la mortalidad en los pacientes tratados fue de
44 % contra 77 % de mortalidad en los pacientes con shock
que no recibieron el antisuero J5.

En un ensayo
profiláctico con pacientes quirúrgicos con alto
riesgo de desarrollar infecciones gramnegativas,
Baumgarther y otros demostraron que las dosis
repetidas del antisuero J5 no eran capaces de prevenir la
adquisición de infecciones por bacterias
gramnegativas, pero sí impedían el desarrollo del
shockséptico en dichos pacientes. En 1991, se
conoció un estudio realizado en 27 pacientes con
shock séptico tratados con un preparado comercial
de inmunoglobulinas con IgG, IgM e IgA, que reconocían a
determinantes del oligosacárido núcleo y del
lípido A del LPS. La preparación de
inmunoglobulinas se administró en 3d consecutivos y la
mortalidad a las 6 semanas debido al proceso séptico fue
de 4 % en el grupo tratado, frente a 32 % en el grupo
control.

A pesar de los resultados aparentemente favorables de
estos estudios sobre el empleo de anticuerpos
policlonales, la utilización de antisueros humanos no
parece contar con un porvenir propicio como tratamiento habitual
de la sepsis y el síndrome séptico por las razones
prácticas ya reconocidas durante años, que fueron,
en principio, resueltas con la de la Tecnología de
los Anticuerpos Monoclonales, que son inmunoglobulinas
humanizables de estructura
homogénea, especificidad predefinida y producción
constante a escala
industrial.

En la segunda mitad de la década de los 80, se
desarrollaron anticuerpos monoclonales que
reconocían diferentes epitopes del LPS de las bacterias
gramnegativas.

El anticuerpo murino E5 (XOMA-E5, PXMMEN-0 E5, E5), es
una molécula cuyo peso molecular es de 970 kD, pertenece a
la clase IgM y
reconoce al lípido A del lipopolisacárido de la
pared celular presente en los bacilos gramnegativos
clínicamente importantes.

Es similar a la IgM del suero, compuesta por 5
subunidades monoméricas unidas por enlaces disulfuro entre
residuos de cisteína. Este anticuerpo fue desarrollado por
inmunización de ratones Balb/c con la cepa mutante J5 de
E. coli 0111B4, este mutante es idéntico al usado
en la producción de antisueros humanos. La vida media del
E5 en la circulación es de 18 a 20 h, según
estudios realizados en pacientes sépticos y confirmado de
forma consecuente en voluntarios saludables.

Se han desarrollado diferentes estudios
preclínicos con este anticuerpo, el más reciente de
los cuales trata sobre el uso del E5 como monoterapia en ratas
con sepsis intraabdominal fulminante y demostró que el
efecto primario de dicho anticuerpo fue reducir los niveles
plasmáticos de la endotoxina, del TNF y el lactato, pero
no fue capaz de reducir la bacteriemia.

En 1991, Greenman y otros estudiaron 316
pacientes con infección por bacterias gramnegativas; de
ellos; 137 no presentaban shock séptico mientras
que 179 sí lo tenían. El AcM E5 disminuyó de
forma significativa la mortalidad en el primer grupo, mientras
que los pacientes con shock séptico no fueron
protegidos con el E5. Resultados similares fueron obtenidos por
Wenzel y otros en ese mismo año; al estudiar 931
pacientes sépticos comprobaron que el E5 era capaz de
mejorar la supervivencia de pacientes con sepsis por bacterias
gramnegativas pero sin shock.

Estos resultados provocaron poco después que el
anticuerpo E5 no fuera aprobado por la Food and Drug
Administration (FDA) para uso en humanos.

En fecha reciente se reportaron los resultados de un
ensayo clínico donde se evaluó la eficacia del E5
en el tratamiento de la sepsis gramnegativa. Este estudio
incluyó a 847 pacientes de 53 hospitales de EE.UU. que
debían cumplir 3 condiciones: infección por
bacterias gramnegativas conocida o sospechada, evidencia
clínica de sepsis y signos de
disfunción de órganos. Los pacientes fueron
divididos en 3 grupos, un grupo control y otro experimental donde
se les administró 2 mg/kg de peso al día del E5, en
2 dosis por vía intravenosa; todos los pacientes, tanto
los tratados con el E5 como el grupo control, recibieron una
terapia con antibióticos de amplio espectro. En este
estudio el E5 no redujo de forma significativa la mortalidad en
los pacientes con sepsis gramnegativa; sin embargo,
provocó una gran mejoría en el fallo de
órganos de los pacientes tratados, además el E5
ayudó significativamente a disminuir el síndrome de
dificultad respiratoria en el adulto y el fallo de órganos
del sistema nervioso central. Estos investigadores concluyen que,
aunque se requieren de otros estudios, el E5 es muy útil
para el tratamiento de la sepsis gramnegativa.

El
anticuerpo monoclonal HA-1A

(CENTOCOR) es una molécula de origen humano
obtenida por Teng y otros, pertenece a la clase
IgM

y tiene una masa molecular de 900 kD. El HA-1ª
reconoce al lípido A del LPS de las bacterias
gramnegativas y es producido por una línea celular de
heterohibridoma estable (A6[H4C5]). Para desarrollar esta
línea celular se utilizó como antígeno la
cepa J5 de E. coli inactivada por calor, la misma
utilizada en la obtención de antisueros
policlonales.

Se han publicado varios estudios vinculados al efecto
que desencadena el HA-1A en animales de
experimentación con bacteriemia gramnegativa; al respecto
se reportan resultados contradictorios.

En 1991 se estudiaron 200 pacientes con bacteriemia
gramnegativa, de ellos 105 recibieron el AcM HA-1A y 95 formaron
el grupo control. El grupo experimental recibió 100 mg de
HA-1A con 3,5 g de albúmina sérica humana, en un
volumen final
de 50 mL por vía intravenosa. Al cabo de los 28 d la
mortalidad en este grupo fue de 30 %, mien- tras que en el grupo
control fue de 49. De los 105 pacientes del grupo que recibieron
el AcM, 54 tenían shock y de ellos murieron 18,
para 33 % de mortali dad, mientras que de los 95 controles
tenían shock 47, de éstos murieron 27 para
57 % de mortalidad. Este ensayo demostró que el HA-1A
redujo significativamente la mortalidad en pacientes
sépti- cos con y sin shock.

A pesar de los efectos beneficiosos atribui- dos al
HA-1A al inicio de la década de los 90, en un estudio de
cohorte realizado en 1994 en 600 pacientes con infecciones por
bacterias gramnegativas o bacteriemia gramnegativa, no se
confirmó una reducción de la mortalidad en este
grupo de pacientes como fue reportado en los pri- meros ensayos
clínicos de este AcM. Por esta razón, el anticuerpo
HA-1A tampoco fue aproba do por la FDA para uso en humanos con la
consi guiente convulsión en el promisorio mercado para los
monoclonales terapéuticos en el campo de las
infecciones sanguíneas generalizadas. Esto ha motivado que
se encuentren en curso ensayos clínicos mejor
diseñados y convincentes teniendo en cuenta que los
anteriores fueron afectados por la premura de la competencia
comercial. Todo parece indicar la factibilidad de
exploración de otras alternativas dentro de los
protagonistas moleculares del proceso séptico. Los efectos
del HA-1A sobre la producción de otras citoquinas fue
estudiado recientemente al medirse las concentraciones de IL-1b,
IL-6 y TNF que aparecían en muestras de sangre de 15
pacientes con sepsis, después de incubarlas con el AcM
durante 24 h, este estudio in vitro demostró que el
HA-1A no provocó un aumento ni de la IL-1b ni del TNF,
pero sí aumentó la producción de IL-6, lo
cual está asociado con un aumento en la mortalidad. Este
estudio sugiere que la terapia para el tratamiento de la
sepsis requiere de una evaluación cuidadosa de la
capacidad de los productos terapéuticos en afectar la
producción de citoquinas.

Son muchos los reportes que aseguran la
hipótesis de que
el TNF, citoquina producida por los macrófagos activados,
es un importante me-diador de las manifestaciones clínicas
de la sepsis.

Con el advenimiento de la biología molecular,
comenzó a desarrollarse el TNF recombinante para ser
utilizado en el tratamiento del cáncer, pero
éste no fue eficaz debido a que provocó toxicidad
sistémica a las dosis por debajo de la
terapéutica.

Estudios posteriores demostraron que el TNF aumentaba en
la sangre al cabo de los 60 a 70 min de estar en contacto con la
endotoxina y su elevación fue asociada con otras
manifestaciones en los pacientes como dolor de cabeza, mialgias,
náuseas, escalofríos, etcétera.

En 1992 se comprobó la eficiencia y el
mecanismo posible de protección de un AcM contra elTNF en
un modelo de mono
cinocéfalo africano (mandril). Los parámetros
estudiados fueron monitoreados a los días 0, 1, 2 y 5-7
después de inoculados 2 mg de endotoxina de E. coli
por kilogramo de peso.Encontraron en el grupo tratado con el AcM
anti–TNF, al compararlo con el control, una disminución
de los niveles de TNF séricos, mejoramiento de la
función cardiovascular, incremento más ligero de
los niveles de IL-6, y además no ocurrieron muertes en el
grupo tratado.

Otros reportes de años más recientes
sugieren que la liberación de TNF∝está
relacionada directamente con la producción de IL-6.
Muller y otros en 1994, encontraron en un modelo porcino
de sepsis inducida por la inoculación de
Pseudomonasaeruginosa vivas, que en el grupo de animales
donde se administraba un AcM anti-TNF previo a la inducción de la sepsis, se detectó
una disminución de la actividad del TNF∝, así
como de los niveles de IL-6.

Resultados similares fueron encontrados en 1995 por
Stack y otros quienes en un estudio con conejos les
administraron E. coli vivas por vía
intraperitoneal, detectaron en todos los animales que recibieron
el AcM anti-TNF una disminución

significativa de dichas citoquinas y no encontraron una
mejoría en la sobrevivencia de los animales en estudio. En
ese mismo año diversos investigadores encabezados por
Dhainaut determinaron la eficiencia del AcM humanizado
CDP571 contra el TNF∝ n un grupo de pacientes con
shock séptico; encontraron una rápida
reducción de los niveles de TNF∝ circulantes 30 min
después de administrar el AcM, asociado con una
disminución de los niveles de IL-6, sin embargo, ellos
concluyen que se requiere de otros estudios para determinar la
eficiencia de dicho anticuerpo en la mejoría de la
supervivencia en pacientes con sepsis severa.

Como puede apreciarse después de este análisis y como conclusión, el
tratamiento del proceso séptico,el síndrome
séptico y el shockséptico, debe basarse no
sólo en el uso de antibióticos efectivos contra los
agentes involucrados, sino también en la
utilización combinada de inmunoterapias que utilicen
anticuerpos policlonales y monoclonales dirigidos
contra la endotoxina, el factor de necrosis tumoral y
quizás otras moléculas de adhesión
responsables de la cadena de acontecimientos y alteraciones con
frecuencia fatales, que aparecen en el paciente
séptico.